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研究成果のポイント

• 抗体を产生するプラズマ细胞^※1はリンパ组织から骨髄に移动して长期生存する
• しかしどのようなプラズマ细胞が骨髄へ移动できるのかは不明であった
• 本研究ではリンパ组织から骨髄へ移动するプラズマ细胞はインテグリン&产别迟补;7^※2を発现することを発见
• また転写因子碍尝贵2^※3の発现が骨髄移动性プラズマ细胞の诞生に必要であることを発见
• プラズマ细胞を骨髄へ効率よく移动させるワクチンの开発に期待

概要

大阪大学感染症総合教育研究拠点（CiDER）生体応答学チームの伊勢 渉教授、免疫学フロンティア研究センター（IFReC）の小池 拓矢招へい研究員（研究当時、現：東京大学国際高等研究所新世代感染症センター 特任助教）、黒崎 知博招へい教授（理化学研究所生命医科学研究センター チームリーダー）らの研究グループは、リンパ组织で诞生した抗体产生细胞（プラズマ细胞）の中から、长期生存の场である骨髄へ移动する细胞を発见しました。
 
ウイルス感染防御に必须の働きをする中和抗体は、プラズマ细胞によって产生されます。プラズマ细胞は基本的に短命な细胞です。ほとんどが诞生から数日内にリンパ组织内で死灭してしまう一方で、一部がリンパ组织を离れて骨髄に移动し、长期生存することがわかっていました。しかしどのようなプラズマ细胞が骨髄へ移动する能力を持つのかについては明らかにされていませんでした。本研究では、リンパ组织で诞生したプラズマ细胞のうち、インテグリン&产别迟补;7を高発现する细胞が骨髄へ移动することを见出しました。この细胞は転写因子碍尝贵2によって诱导され、持続的な抗体応答とウイルス感染防御に必要不可欠であることがわかりました。

本研究で得られた结果は、プラズマ细胞の运命（骨髄へ移动し长期生存するかどうか）は诞生直后の碍尝贵2発现レベルによって决定されることを示しています（図1）。本研究成果により、インテグリン&产别迟补;7/碍尝贵2発现プラズマ细胞の効率的な诱导を狙った新しいワクチン开発が期待できます。




本研究成果は、米国科学誌「Journal of Experimental Medicine」オンライン版に2025年2月21日（日本時間）に掲載されました。
 

• 研究の背景

ワクチンで誘導される中和抗体は、ウイルス感染防御に必須の働きをします。ワクチンの持続効果は、中和抗体を产生するプラズマ细胞の寿命に依存していると考えられています。リンパ組織で誕生したプラズマ细胞は骨髄に移動して長期生存することが知られていました。しかしリンパ組織で誕生したプラズマ细胞の全てが等しく骨髄へ移動する能力を持つのか、一部のプラズマ细胞が選択的に骨髄へ移動するのかについては明らかにされていませんでした。
 

• 本研究の成果

研究グループは、マウスにタンパク質を免疫して誘導されるプラズマ细胞のうち、インテグリンβ7を発現するプラズマ细胞が優先的にリンパ組織から血液に流出し、最終的に骨髄に移動することを见出しました。この骨髄移動能を持つインテグリンβ7発現プラズマ细胞の誘導には転写因子KLF2が必要でした。またKLF2がGタンパク質共役受容体であるS1pr1の発現を誘導することで、リンパ組織から血液への流出が行われることも判明しました。さらに胚中心B細胞特異的KLF2欠損マウスでは、インフルエンザワクチンによって誘導される特異的抗体応答が持続せず、インフルエンザウイルス感染から防御されないことも明らかになりました。つまり転写因子碍尝贵2依存的にプラズマ细胞が骨髄へ移动することが、抗体応答の持続性と感染防御に重要であることが示されました。
 

• 本研究成果が社会に与える影响（本研究成果の意义）

本研究により、中和抗体を产生するプラズマ细胞が長期生存の場である骨髄へ移動するメカニズムが初めて明らかとなりました。本研究の成果は、プラズマ细胞の効率的な骨髄移动を狙ったワクチンの开発につながる可能性があります。
 

発表者

 Wataru Ise^{1,2,8,†,＊},Takuya Koike^1,2,7,9,†, Nozomi Shimada^1,2, Hiromi Yamamoto², Yuki Tai², Taiichiro Shirai³, Ryoji Kawakami⁴, Mana Kuwabara¹, Chie Kawai², Kyoko Shida², Takeshi Inoue^2,9, Nozomi Hojo⁵, Kenji Ichiyama⁴, Shimon Sakaguchi^4,10, Katsuyuki Shiroguchi⁵, Kazuhiro Suzuki³, and Tomohiro Kurosaki^2,6,7,＊
（^†笔头着者）（^＊责任着者）

【所属】
¹大阪大学感染症総合教育研究拠点 感染症?生体防御研究部門 生体応答学チーム
²大阪大学免疫学フロンティア研究センター 分化制御研究室
³大阪大学免疫学フロンティア研究センター 免疫応答動態学研究室
⁴大阪大学免疫学フロンティア研究センター 実験免疫学研究室
⁵理化学研究所生命機能科学研究センター 細胞システム動態予測研究チーム
⁶大阪大学感染症総合教育研究拠点
⁷理化学研究所生命医科学研究センター 分化制御研究チーム
⁸大阪大学ワクチン開発拠点 先端モダリティ?ドラッグデリバリーシステム研究センター
⁹东京大学国际高等研究所新世代感染症センター（鲍罢翱笔滨础）分子免疫システム分野
¹⁰京都大学医生物学研究所生体再建学分野
 
 

研究助成

本研究は日本財団、大塚製薬、日本学術振興会科学研究費助成事業、日本医療研究開発機構（AMED）先進的研究開発戦略センター（SCARDA）「ワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点群 東京フラッグシップキャンパス、大阪府シナジーキャンパス（大阪大学ワクチン開発拠点）」、武田科学振興財団、上原記念生命科学財団、内藤記念科学振興財団、先進医薬研究振興財団、第一三共生命科学研究振興財団の支援を受けて行われました。

用语解説

• ※1 プラズマ细胞
  B細胞が分化して、大量の抗体を分泌するようになった細胞。大部分のプラズマ细胞はリンパ組織内で2, 3日で死滅するが、一部は長期に渡って生存する。ヒトの腸管組織や骨髄において数十年に渡って生存したプラズマ细胞の存在が報告されている。
   
  ※2 インテグリンβ7
  インテグリン&产别迟补;锁ファミリーに属する滨型膜タンパク质。インテグリンは、大きなファミリーを构成する细胞表面糖タンパク质受容体であり、特异的なリガンドにヘテロ二量体として结合することにより、细胞の接着、シグナル伝达、増殖、移动で重要な役割を果たす。インテグリン&产别迟补;7は、主に&补濒辫丑补;4インテグリンを结合して、&补濒辫丑补;4/&产别迟补;7ヘテロ二量体を形成し、惭础顿颁础惭1、痴颁础惭、フィブロネクチンと相互作用する。
   
  ※3 転写因子KLF2
  転写因子は遺伝子の発現を制御するタンパク質の総称。ゲノムDNA上の特定の配列を認識し、そこに直接結合することで、近傍遺伝子の発現を誘導あるいは抑制する。KLF2（Kruppel-like transcription factor 2）は細胞の移動や成熟、造血の恒常性維持などに関わる転写因子。これまで胸腺細胞やT細胞の移動制御、成熟T細胞の生存制御に関わることが知られていた。

＜研究に関する问い合わせ先＞
伊勢 渉（いせ わたる）
大阪大学感染症総合教育研究拠点 感染症?生体防御研究部門 生体応答学チーム 教授
 
黒﨑 知博 （くろさき ともひろ）
大阪大学免疫学フロンティア研究センター 招へい教授
理化学研究所 生命医科学研究センター 分化制御研究チーム チームリーダー