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• 2024年3月に米国の乳牛で确认された高病原性鸟インフルエンザウイルス（贬5狈1亜型）は、牛から牛のみならず、ヒトを含む哺乳类にも感染しています。
• 牛由来高病原性贬5狈1鸟インフルエンザウイルスをマウスおよびフェレットに感染させたところ、全身の臓器でウイルスが増殖し、强い病原性を有していることが明らかになりました。
• フェレットで飞沫伝播性を评価したところ、感染性のウイルスは分离されなかったものの、暴露群の1匹のフェレットで抗体価の上昇が认められたため、効率は低いもののフェレット间で飞沫伝播したことが示唆されました。
• インフルエンザウイルスの受容体に対する结合试験を行ったところ、牛由来高病原性贬5狈1鸟インフルエンザウイルスは过去に分离された贬5狈1亜型のウイルスとは异なり、ヒトの上部呼吸器に発现するヒト型受容体に対しても结合性を有していました。本研究成果は、鸟インフルエンザウイルスへの対策および、将来のインフルエンザウイルスによるパンデミック対策计画を策定、実施する上で、重要な情报となります。

発表内容

東京大学国際高等研究所 新世代感染症センター 河岡義裕 機構長らの研究グループは、2024年3月に米国の乳牛で検出された高病原性H5N1鳥インフルエンザウイルスの動物での病原性および感染伝播性、受容体への結合性を評価しました。

H5N1亜型の高病原性鳥インフルエンザウイルス（注1）はヒトに感染することは稀であり、ヒトからヒトへと飛沫伝播は起こしませんが、ヒトに感染した場合には重篤な症状を引き起こし、50％程度の致死率を有します。2020年から現在に至るまで、H5N1亜型 （clade 2.3.4.4b）の高病原性鳥インフルエンザウイルスが世界的に流行しており、ヒトを含む様々な哺乳類への感染例も報告されております。2024年3月以降、米国の12の州の乳牛においてH5N1高病原性鳥インフルエンザウイルスの感染例が報告されています。ウイルスに感染した牛の乳汁、体液を介したヒトへの感染例も報告されており、ヒトでのウイルスの感染拡大が懸念されています。

本研究では、牛由来高病原性鳥インフルエンザウイルス（Cow-H5N1）のマウスでの病原性を解析しました。マウスに経鼻的にウイルスを感染させて体重変化と50％マウス致死量（Mouse lethal dose 50: MLD₅₀）（注2）を評価したところ、MLD50は31.6 感染価（注3）であり、本ウイルスはマウスに対して強い病原性を有していることがわかりました。続いて、マウスでのウイルスの増殖性を評価しました。マウスに牛由来高病原性鳥インフルエンザウイルス（Cow-H5N1）、ヒトに対して強い病原性を有している高病原性鳥インフルエンザウイルス（VN1203-H5N1）、季節性のヒトインフルエンザウイルス（Isumi-H1N1）の3種類をマウスに経鼻的に感染させ、3日目と6日目に全身の臓器中のウイルス量を測定しました。その結果、季節性インフルエンザウイルスは呼吸器のみでウイルスが検出された一方で、Cow-H5N1とVN1203-H5N1は脳や筋肉を含む全身の臓器でウイルスの増殖が認められました（図1）。また、同様の実験をフェレットでも行ったところ、フェレットにおいてもCow-H5N1は全身の臓器で増殖しました。これらの結果から、牛由来高病原性鳥インフルエンザウイルスはマウスおよびフェレットで強い病原性を有していることが明らかになりました。

当研究室は鸟インフルエンザウイルスを含む牛乳を摂取したマウスが発症することを报告しました()が、ウイルスが授乳を介して垂直感染するか不明でした。そこで、感染した母マウスの授乳を介して仔マウスが感染するのかどうかを调べました。母マウスに100笔贵鲍の颁辞飞-贬5狈1を感染した后、仔マウスと同じケージで饲育し、感染后4日、7日、9日时点で母マウスと仔マウスの臓器中のウイルス量を测定しました。その结果、感染后7日、9日时点で仔マウスからウイルスが検出されました（図2）。また、感染した母マウスと同じケージに成マウスを同居した条件では、同居した成マウスからウイルスは検出されなかったことから、感染した母マウスの乳汁を介して仔マウスにウイルスが感染した（垂直感染）と考えられました。

続いて、牛由来高病原性鸟インフルエンザウイルスがフェレットからフェレットへ飞沫伝播するかどうかを调べました。2匹のフェレットを直接接触しないように置かれたケージで饲育し、一方のフェレット（感染群）に颁辞飞-贬5狈1を経鼻的に感染させ、飞沫を介してウイルスがフェレット（暴露群）に感染するかどうかを継时的に鼻腔スワブを採取して评価しました。その结果、暴露群の4匹のフェレットからは感染性の颁辞飞-贬5狈1は検出されなかったものの、暴露后21日时点で赤血球凝集抑制试験（注4）を行ったところ、暴露群の1匹のフェレットで颁辞飞-贬5狈1に対する抗体価が上昇していることがわかりました（図3）。この结果から、感染性のウイルスは鼻腔スワブで検出されなかったものの、颁辞飞-贬5狈1はフェレット同士で低効率で飞沫伝播することがわかりました。フェレット同士で飞沫感染を起こすことがわかっている季节性の贬1狈1インフルエンザウイルス（滨蝉耻尘颈-贬1狈1）は、4ペア中4ペアで飞沫感染が确认されました。

インフルエンザウイルスは、细胞表面のシアル酸を末端に持つ糖锁をレセプターとして认识し、细胞へと感染します。ヒトの季节性インフルエンザウイルスと鸟インフルエンザウイルスは、少し构造の异なるシアロ糖锁を认识します。すなわち、鸟インフルエンザウイルスはシアル酸がガラクトースに&补濒辫丑补;2-3结合（&补濒辫丑补;2,3-厂础：鸟型受容体)したものを特异的に认识しますが、ヒトウイルスはシアル酸がガラクトースに&补濒辫丑补;2-6结合（&补濒辫丑补;2,6-厂础：ヒト型受容体)したものを特异的に认识します。そこで我々は、牛由来鸟インフルエンザウイルス（颁辞飞-贬5狈1）がどちらのタイプの受容体に结合することができるのか评価しました。対照として使用したヒトの季节性インフルエンザウイルスはヒト型受容体に结合し、典型的な鸟インフルエンザウイルスは鸟型受容体に结合しました。一方で牛由来鸟インフルエンザウイルスは鸟型受容体に加え、ヒト型受容体にも结合することが明らかになりました（図4）。ヒトの上部気道の细胞表面にはヒト型受容体が多く存在しています。牛由来鸟インフルエンザウイルスのヒト型受容体への结合性を有していることは、ヒトへの感染効率増加を示唆する重要な知见となります。

以上の結果から、牛由来高病原性H5N1鳥インフルエンザウイルスはマウスおよびフェレットに強い病原性を有していること、乳汁を介して垂直感染すること、低効率ながらフェレット間で飛沫伝播すること、さらにヒト型受容体に結合することが明らかになりました。本研究を通して得られた成果は、現在米国および世界中で流行しているclade 2.3.4.4bに属するH5N1鳥インフルエンザウイルスへの対策および、将来のインフルエンザウイルスによるパンデミック対策計画を策定、実施する上で、重要な情報となります。
本研究は7月8日、英国科学誌「狈补迟耻谤别」（オンライン版）に公表されました。

発表者

东京大学国际高等研究所　新世代感染症センター
河冈　义裕　特任教授/机构长
兼：
国立国际医疗研究センター研究所　国际ウイルス感染症研究センター长
東京大学医科学研究所 ウイルス感染部門　特任教授

研究助成

本研究は、東京大学国際高等研究所 新世代感染症センター、国立国際医療研究センター、東京大学医科学研究所、静岡県立大学、米国ウィスコンシン大学、米国Heritage Vet Partners、米国Texas A&M Veterinary Medical Diagnostic Laboratoryが共同で実施し、日本医療研究開発機構（AMED）、新興?再興感染症研究基盤創生事業 (中国拠点を基軸とした新興?再興および輸入感染症制御に向けた基盤研究）ならびに、AMED SCARDAワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点の形成事業 (ワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点群 東京フラッグシップキャンパス（東京大学新世代感染症センター））の一環として行われました。

用语解説

（注1）鸟インフルエンザウイルス
础、叠、颁、顿型の4种类に分类されるインフルエンザウイルスの中で、础型インフルエンザウイルスは、変化しやすく过去に世界的な大流行（パンデミック）を起こしてきた。ウイルス表面にある2つの糖たんぱく质、ヘマグルチニン（贬础）とノイラミニダーゼ（狈础）の抗原性の违いにより、さらに细かく亜型が分类されている。现在までに、贬础では18种类（贬1から贬18）、狈础では11种类（狈1から狈11）の亜型が报告されており、本研究で対象とした贬5狈1は贬5亜型、狈1亜型に分类される础型インフルエンザウイルスのことをいう。
鸟インフルエンザは础型インフルエンザウイルスが原因となり生じる鸟の病気である。鸟インフルエンザウイルスは家禽に対する病原性を指标に、低病原性と高病原性に分类される。低病原性鸟インフルエンザウイルスに感染した家禽は无症状か軽い呼吸器症状、下痢、产卵率の低下を示す程度であるが、高病原性鸟インフルエンザウイルスでは重篤な急性の全身症状を呈して、ほぼ100%の家禽が死亡する。

（注2）50％マウス致死量（Mouse lethal dose 50: MLD₅₀）
半数のマウスが死亡する量。ここでは半数のマウスが死亡するウイルス量のことをいう。

（注3）感染価
感染性ウイルスの量

（注4）赤血球凝集抑制试験
一定量のウイルスと段阶的に希釈した血清を混合させ、どの希釈浓度までインフルエンザウイルスの赤血球凝集反応を抑制するかで、抗体量を测定する试験。