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細胞増殖、個性獲得、あるいは細胞死？ 細胞運命を左右する蛋白質分解酵素の調節機構研究成果
細胞増殖、個性獲得、あるいは細胞死？ 細胞運命を左右する蛋白質分解酵素の調節機構
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1. 日 時：平成18年8月2日（水）13：00～14：00
2. 場 所：薬学系総合研究棟2階セミナー室
3. 発 表 者：大学院薬学系研究科 教授 三浦 正幸
4. 発表概要：
受精から始まる私たちの体作りは细胞増殖、细胞の个性化、そして细胞死によるダイナミックな変化を経て完成する。これらの変化は完成した体の中でも絶えず起こっていて、体を构成する细胞の多くは毎日少しずつ置き换わっている。その结果、一年前の私と今の私は一见同じように见えるが実は古くなった细胞が死んで新しい细胞に置き换わった姿を见ていることになる。私たちの体は细胞増殖、个性化、细胞死が絶妙なバランスで维持されているわけである。このバランスが崩れた场合には様々な疾患が引き起こされる。例えば増殖が亢进してしまう场合にはがんが引き起こされる一方で、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン病に代表される神経変性疾患は神経细胞の変性?脱落が亢进する疾患である。
私たちの細胞は細胞増殖制御に関わる遺伝子（前がん遺伝子やがん抑制遺伝子）とともに、細胞死（アポトーシス）を実行する遺伝子カスパーゼを持つ。これまでのカスパーゼ活性化機構の研究から細胞死実行に至る分子メカニズムが明らかにされてきた。その一方で、カスパーゼ活性が細胞死のみならず、細胞の個性化や増殖にも関与することが次第に明らかにされてきたためカスパーゼはその活性化の程度や仕方によって細胞死以外の細胞運命をも制御する蛋白質分解酵素であるとの認識が広まった。しかし、このような多彩な生理機能を発揮するカスパーゼの活性化機構は明らかにされていなかった。今回、大学院薬学系研究科の倉永英里奈講師と三浦正幸教授らは、モデル動物であるショウジョウバエを用いた分子遺伝学的な研究によって、細胞運命を制御するカスパーゼ活性化調節機構を明らかにした。
5. 発表内容：
细胞死研究は、モデル动物である线虫を用いた遗伝学的な研究からブレークスルーがもたらされ、细胞死実行が细胞内の蛋白质分解酵素颁贰顿-3の活性化によってなされることが示された。颁贰顿-3相同分子がほ乳类にも存在し细胞死制御に関与することが明らかにされ（この分子ファミリーはカスパーゼと呼ばれる）、その活性化机构が精力的に研究された。我々はカスパーゼ1がほ乳类においては细胞死のみならず炎症反応といった免疫系との接点を持つことに注目し、カスパーゼがアポトーシス以外の生理机能をもつことに兴味を抱いていた。実际にカスパーゼ活性が、细胞増殖、细胞の个性化といった细胞死以外の机能にも必要とされるとの知见が近年蓄积されてきたが细胞死実行に関わらないカスパーゼ活性化机构は不明であった。
本研究はモデル動物であるショウジョウバエを用いた遺伝学的な手法により、IKK-like kinase(IKKε)がカスパーゼ阻害蛋白質IAPのリン酸化を介してその分解を制御し、結果としてカスパーゼの活性化レベルを調節する機構を初めて明らかにしたものである。IKKεの過剰発現はIAPの分解を促進しカスパーゼ活性化と細胞死を誘導する。反対にIKKεの発現が抑えられるとIAPの蓄積がおこり、カスパーゼ活性が抑制される。しかし、IKKεの発現が抑えられ、IAP蓄積、カスパーゼ活性化抑制がおこってもプログラム細胞死には影響がなかったが、ショウジョウバエ末梢神経系神経前駆細胞の個性化に影響があらわれた。このことから、IKKε/IAP/カスパーゼ経路は細胞死以外の細胞運命を制御することが明らかになった。細胞死に至らないカスパーゼ活性は神経変性疾患における神経変性進行とも深くかかわっており、今回の発見により、今までアプローチが難しかった神経変性進行機序の解明やその治療に向けた研究が進展すると期待される。
さらに、本研究ではほ乳類IKKε相同分子がほ乳類IAP相同分子（XIAP）のリン酸化と不安定化をもたらすことも明らかにした。XIAPは多くのがん細胞で発現上昇が観察されており、XIAPの不活性化はある種のがん細胞に細胞死を誘導することから、IKKε/IAP/カスパーゼ経路とがん発症機構の接点にも興味がもたれる。一方、ほ乳類のIKK-like kinaseは感染刺激に応じて活性化し、NF-κBやIRFといった転写因子の活性化を介して自然免疫経路を制御する重要な分子としても知られていた。本研究結果は自然免疫系の賦活機構と細胞死シグナルの活性化の分岐点にIKK-like kinaseがあることを示唆するという点に関しても注目される。今回のIKKε/IAP/カスパーゼ経路の発見は、発生や病態における様々な細胞運命の決定を細胞死シグナル活性化制御から捉えるという新たな視点を提示するものであるといえよう。本研究成果は8月11日付けのCell誌に発表される予定である。
○论文情报
Kuranaga, E., Kanuka, H., Tonoki, A., Takemoto, K., Tomioka, T., Kobayashi, M., Hayashi, S., and Miura, M.: Drosophila IKK-related kinase regulates nonapoptotic function of caspases via degradation of IAPs. Cell in press.
6. 発表雑誌：Cell（8月11日付け、なおオンライン版で先行掲載される予定）
7. 解禁日時：8月4日午前1時（日本時間）（米国東部時間8月3日正午）
8. 問い合わせ先：東京大学大学院薬学系研究科遺伝学教室?教授 三浦 正幸
図1：细胞増殖?分化?细胞死といった様々な细胞运命决定にカスパーゼが関わっている。
図2：滨碍碍ε过剰発现によるカスパーゼの活性化と细胞死诱(础)。滨碍碍εの発现抑制によるカスパーゼ阻害蛋白质顿滨础笔1の蓄积と、カスパーゼ活性の低下(叠)。その结果、末梢神経系组织である外感覚器前駆细胞及び外感覚器が増加した。
図3：滨碍碍ε/滨础笔/カスパーゼ経路のまとめと疾患との関わり（がん、神経変性、免疫反応）。ヤジロベエのように滨碍碍ε/滨础笔/カスパーゼはバランスをとって细胞运命を决めている。カスパーゼが活性化しすぎると细胞死へむかう。しかし细胞死に至らないカスパーゼの活性化が滨碍碍ε/滨础笔によって制御されているときには神経変性の进行や免疫反応、がんにこの経路が関わってくると考えられる。
