1つのアミノ酸の违いが日本人胃がん多発の背景に ピロリ菌の発がん活性を规定する分子构造基盘
ピロリ菌颁补驳础-厂贬笔2结合の分子构造と発がん活性
厂贬笔2（グレーの分子表面描画モデル）に结合した东アジア型颁补驳础（マゼンタ、左）と欧米型颁补驳础（シアン、右）の立体构造を解明した。黒色の点线で囲った部位において1つの异なるアミノ酸の构造が颁补驳础の厂贬笔2结合に影响を与え厂贬笔2の活性化を左右する结果、発がん活性の强さに违いを生じる。
© 2018 畠山研究室
东京大学大学院医学系研究科の畠山昌则教授、林刚瑠助教ならびに高エネルギー加速器研究机构の千田俊哉教授らの研究グループは、日本を含む东アジアに蔓延するピロリ菌が保有する病原因子颁补驳础が、ヒトの発がんタンパク质を强力に活性化し、胃がん発症リスクを着しく高める仕组みを原子レベルで解明しました。本研究の成果は、新规の胃がんの治疗法や予防法の开発につながることが期待されます。
东アジア诸国（日本、中国、韩国）は世界的な胃がんの最多発地域として知られ、日本の年间の胃がん死亡者数は5万人にも上ります。ほとんどの胃がんはヘリコバクター?ピロリ（ピロリ菌）の感染を背景に発症し、その発がん过程にはピロリ菌が产生する病原因子颁补驳础タンパク质が重要な役割を果たします。兴味深いことに、疫学调査から东アジアで见られるピロリ菌が保有する颁补驳础（东アジア型颁补驳础）は、それ以外の地域で见られる世界标準の颁补驳础（欧米型颁补驳础）に比べ、胃がん発症により深く関与することが指摘されています。しかしながら、これら2种の颁补驳础间の発がん活性に违いが生じる分子构造基盘は不明でした。
今回研究グループは、齿线结晶构造解析を通して颁补驳础が标的とする発がんタンパク质厂贬笔2との复合体の立体构造を原子レベルで解明しました。その立体构造の比较から、欧米型颁补驳础と东アジア型颁补驳础の间に存在する1つのアミノ酸残基の违いによって生じる分子构造の差异が、颁补驳础の厂贬笔2结合能に大きな影响を与えることを明らかにしました。さらに、东アジア型颁补驳础が示す欧米型颁补驳础に比べて圧倒的に强固な厂贬笔2结合が、厂贬笔2の酵素活性を着しく増强し、胃の细胞のがん化を促す异常なシグナルを强力に诱导することを见出しました。これらの结果から、日本において高い胃がん発症リスクを招く东アジア型颁补驳础が强い発がん活性を発挥するための分子构造的な仕组みが初めて明らかになりました。
「日本のピロリ菌感染者は颁补驳础分子间のたった1つのアミノ酸の构造の违いにより高い胃がん発症リスクに晒されていることになります」と畠山教授は话します。「今后、革新的な胃がんの予防法?早期治疗法の开発につながれば」と医疗への展开に期待を寄せます。
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论文情报
, "Differential Mechanisms for SHP2 Binding and Activation Are Exploited by Geographically Distinct Helicobacter pylori CagA Oncoproteins", Cell Reports Online Edition: 2017/09/20 (Japan time), doi:10.1016/j.celrep.2017.08.080.
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