酵素による天然物の多様化メカニズム メロテルペノイドの新规异性化酵素の构造解析に成功
天然物の复雑骨格を生み出す异性化酵素の结晶构造
异性化酵素は天然物の剧的な骨格変换反応を触媒することができます。
© 2017 Ikuro Abe.
东京大学薬学系研究科の阿部郁朗教授と森贵裕助教（当时）らの研究グループは、复雑天然物の生合成に関わる、原子の种类と数は同じでも构造が违う异性体という物质に変换することを触媒する异性化酵素の立体构造を明らかにし、酵素反応のメカニズムを解明しました。本成果は、酵素反応を用いた分子デザインと创薬への応用が期待されます。
自然界には様々な构造の化合物があり创薬资源として探索されていますが、中でもメロテルペノイドと呼ばれる化合物群は、植物や微生物に见出され、多様な生理活性を示すことが知られています。これらのメロテルペノイド化合物の生合成酵素は、剧的な骨格変换の触媒によって、その构造多様性を生み出す、ユニークな生体触媒として注目されています。
今回、研究グループは、糸状菌メロテルペノイド生合成に関わる分子量15办顿补（キロダルトン）程度の机能未知タンパク质に注目し、その酵素が异性化反応だけでなく、多段阶の加水分解反応をも触媒することを明らかにしました。それぞれの反応中间体と酵素の复合体の结晶构造解析を行い、その多段阶反応の触媒メカニズムを详细に解明することに成功しました。さらに、酵素の立体构造を基にアミノ酸変异を导入することで、立体の反転した化合物や、野生型酵素と异なる加水分解反応によって新规骨格化合物を与える、机能改変酵素の创出にも成功しました。
「私たちは今回、复雑な化合物の生合成に関わる酵素のメカニズムを解明しました」と阿部教授は话します。「有机合成では困难な反応などに対して、生体触媒によるドラッグデザインの手法によって贡献できれば」と期待を寄せます。
论文情报
, "Molecular basis for the unusual ring reconstruction in fungal meroterpenoid biogenesis", Nature Chemical Biology Online Edition: 2017/07/31 (Japan time), doi:10.1038/nchembio.2443.
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