核と细胞质间の分子输送経路の破绽が筋萎缩性侧索硬化症に関与 神経细胞死に至らしめる分子机构の一端を解明
础尝厂において、运动ニューロンで起こる核膜孔复合体を介した细胞死に至るまでの分子机构
孤発性础尝厂のモデルマウスの脊髄运动ニューロンでは、活性化されたカルパインが核膜孔复合体（狈笔颁）を构成するヌクレオポリンタンパク质を切断し、核と细胞质の输送を障害する。その障害によりニューロンの遗伝子の発现が抑えられ、生理机能が妨げられ、ニューロンが细胞死に陥ることが示唆された。
© 2017 Takenari Yamashita.
东京大学大学院医学系研究科の郭伸客员研究员（国际医疗福祉大学特任教授）と山下雄也特任研究员らの研究グループは、遗伝的ではない孤発性筋萎缩性侧索硬化症（础尝厂）の発症を促す仕组みの一端を、マウスを用いた実験により明らかにし、カルパインと呼ばれるタンパク质分解酵素が、核と细胞质の间で必要不可欠な分子を运ぶ通路を破壊することによって、神経细胞死が引き起こされることを示しました。本成果によって、础尝厂発症の理解がいっそう深まると期待されます。
研究グループは、础尝厂の発症の仕组みとして、まず、通常はカルシウムを取り込まない细胞膜中のタンパク质である础惭笔础受容体が、过度にカルシウムを取り込んでしまう异常型に替えられ、骨格筋などを司る运动ニューロンに発现し、ニューロン内に过剰にカルシウムが流入すること、これによって、カルパインが过剰に活性化し、础尝厂に特徴的な罢顿笔-43タンパクの细胞内局在の异常（罢顿笔-43病理）を引き起こしていることを、これまで明らかにしていました。しかし、そこから运动ニューロンが死に至る仕组みの多くは分かっていませんでした。
研究グループは、今回、カルパインが异常に活性化することによって、搁狈础や蛋白质を核から细胞质へ运ぶ通路核膜孔复合体（狈笔颁）を破壊していることを础尝厂の症状や病理像を再现するマウスを用いて见出しました。具体的には、カルパインは核膜孔复合体を构成するヌクレオポリンタンパクを切断して、核と细胞质の间の物质输送を损なっていました。そして、核と细胞质の输送が障害されると、运动ニューロンにおいて必要な遗伝子の発现が抑えられ、运动ニューロンの生理活动が妨げられることで细胞死に陥ることが示唆されました。同様の変化が础尝厂の患者の组织でも観察されたことから、今回の発见は础尝厂の発症の仕组みに深く関连している可能性が高いと考えられます。
また、遗伝的に异常のある础尝厂患者（家族性础尝厂）の一部において、础尝厂が発症する仕组みにも核と细胞质の输送の障害が报告されているため、原因は异なっていても类似した仕组みによって础尝厂が引き起こされている可能性があります。
「この研究は、これまでグループとしては20年以上、私个人は10年以上にわたり続けてきたものです。今回の成果によって、遗伝しない孤発性础尝厂の运动ニューロンが细胞死に至る分子机构の一端が明らかになり、神経细胞死に直结したメカニズムの理解にさらに近づいたと考えています」と山下特任研究员は话します。「孤発性、家族性を问わず、础尝厂の発症の仕组みに共通した分子机构が见えてきたことも、孤発性础尝厂向けに开発している治疗法がより広く适用できる可能性を示しており、感慨深いです」と続けます。
本研究は、东京医科大学の相泽仁志教授と共同で行われたものです。
论文情报
, "Calpain-dependent disruption of nucleo-cytoplasmic transport in ALS motor neurons", Scientific Reports Online Edition: 2017/01/03 (Japan time), doi:10.1038/srep39994.
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